La révolution léonardienne tient en quelques mots. Afin que ses figures possèdent, dans un espace infini constitué d'ombre et de lumière, la réalité de la vie, il apprit à leur donner, par l'invention d'une liberté graphique et picturale sans pareille, la nature du mouvement. Afin qu'elle sache traduire la vérité des apparences, il voulut faire de la peinture la science universelle du monde physique. Ce fut l'aurore de la modernité, dont la grandeur a surpassé, dans la conscience contemporaine, la noblesse de l'Antiquité.
Autour de 1478, Léonard de Vinci trouve les voies d'un nouvel approfondissement de la leçon de Verrocchio. La forme n'étant qu'une illusion que le monde, dans sa perpétuelle mobilité, ne cesse d'arracher à elle-même, le peintre ne peut en saisir la vérité que par une liberté de l'esprit et de la main capable de nier la perfection de la forme. Cette négation, dans le dessin, est un assaut violent contre la forme, une juxtaposition immédiate d'états incompatibles qui ne laisse parfois rien subsister que le noir. Léonard nomme cette manière, née de la nécessité impérieuse de traduire le mouvement, « composition inculte » – componimento inculto. La "Madone au chat" ou la "Madone aux fruits" en sont les premières manifestations éclatantes.
Retourné à Milan dès 1506, Léonard de Vinci descendit à Rome en 1513, au lendemain de l'élection du pape Léon X Médicis. La Rome de Léon X n'avait d'yeux que pour Michel-Ange et Raphaël. À l'automne 1516, Léonard partit pour la France. Le 10 octobre 1517, Louis, cardinal d'Aragon, petit-fils du roi Ferrante de Naples, de passage à Amboise, rendit visite à Léonard au château de Cloux, où François Ier logeait le vieux maître. Léonard montra au cardinal et à sa suite trois tableaux sur lesquels il avait travaillé pendant plus de dix ans et dont le roi de France devait être l'ultime destinataire : la "Sainte Anne", le portrait de "Lisa del Giocondo" et le "Saint Jean Baptiste".